Главная Энциклопедия Реакции Блоги Вопросы Форум Пищевые добавки Фармакология Лекарства Новости химии Ещё
Язык: ru en
Chemiday Авторизация:

ЭФАВИРЕНЗ, таблетки

ЭФАВИРЕНЗ: инструкция по применению и отзывы *



Клинико-фармакологическая группа

Противовирусный препарат, активный в отношении ВИЧ

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

1 таб.
эфавиренз 200 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 100 мг, крахмал кукурузный - 24 мг, натрия лаурилсульфат - 5.67 мг, повидон К-30 - 13.33 мг, кроскармеллоза натрия - 20.33 мг, кросповидон XL-10 - 18.67 мг, магния стеарат - 4 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай белый - 10.66 мг (поливиниловый спирт - 38.6%, титана диоксид - 30%, тальк - 17.5%, макрогол - 10.9%, лецитин - 3%), макрогол 4000 - 0.08 мг, полисорбат-80 - 0.48 мг, гипромеллоза - 1 мг, титана диоксид - 0.64 мг, краситель хинолиновый желтый - 1.14 мг.

10 шт. - блистеры Ал/ПВХ (10) - пачки картонные.
30 шт. - банки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от желтого до коричневато-желтого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны; на поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

1 таб.
эфавиренз 600 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 300 мг, крахмал кукурузный - 72 мг, натрия лаурилсульфат - 17 мг, повидон К-30 - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 60 мг, кросповидон XL-10 - 56 мг, магния стеарат - 12 мг.

Состав пленочной оболочки: Опадрай белый - 19 мг (поливиниловый спирт - 38.6%, титана диоксид - 30%, тальк - 17.5%, макрогол - 10.9%, лецитин - 3%), макрогол 4000 - 0.04 мг, полисорбат-80 - 0.7 мг, гипромеллоза - 1.2 мг, титана диоксид - 0.66 мг, краситель хинолиновый желтый - 1.4 мг.

10 шт. - блистеры Ал/ПВХ (10) - пачки картонные.
30 шт. - банки полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Эфавиренз представляет собой селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека тип 1 (ВИЧ-1). Является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы, не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу и ДНК-полимсразы (α, β, γ, δ) клеток человека.

Чувствительность ВИЧ in vitro: клиническое значение данных о чувствительности ВИЧ-1 к эфавирензу in vitro не установлено. Противовирусная эффективность эфавиренза in vitro оценивалась на линиях лимфобластных клеток, мононуклеарных клеток периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов. Концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования адаптированных к лабораторным условиям штаммов дикого типа и клинических изолятов, находится в пределах от 0.46 до 6.8 нмоль/л. Эфавиренз демонстрировал синергическую активность в культуре клеток в комбинации с аналогами нуклеозидов - ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ), зидовудином, диданозином и ингибитором протеазы индинавиром.

Устойчивость. Активность эфавиренза в отношении разновидностей вируса с заменами аминокислот в обратной транскриптазе в позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также в отношении разновидностей с заменами аминокислот в протеазе была такой же, как в отношении вирусных штаммов дикого типа. Единственными заменами, приводящими к появлению самой высокой устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, 17-22-кратная устойчивость) и лизина на аспарагин в позиции 103 (K103N, 18-33-кратная устойчивость). Более чем 100-кратное уменьшение восприимчивости вирусов к препарату наблюдалось в отношении разновидностей ВИЧ, которые помимо других замен аминокислот в обратной транскриптазе экспрессировали K103N.

K103N - наиболее часто наблюдаемая замена в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых наблюдалось выраженное усиление вирусной нагрузки в ходе клинических исследований эфавиренза в комбинации с индинавиром или комбинации зидовудина с ламивудином. Данная мутация наблюдалась у 90% пациентов с неэффективностью терапии эфавирензом. Наблюдались также замены в обратной транскриптазе в положениях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 и 225, но реже и часто только в сочетании с K103N. Тип замен аминокислот в обратной транскриптазе, связанный с устойчивостью к эфавирензу, не зависел от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Изучение профилей перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показало, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ННИОТ. Два из трех исследованных делавирдин-устойчивых клинических изолята обладали перекрестной резистентностью к эфавирензу и содержали замену K103N. Третий изолят, имеющий замену в обратной транскриптазе в позиции 236, не обладал перекрестной резистентностью к эфавирензу. Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренза, у которых терапия была неэффективна (увеличение количества вирусных частиц), были исследованы в отношении восприимчивости к ННИОТ. Тринадцать изолятов, которые предварительно были охарактеризованы как устойчивые к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Обнаружилось, что пять из этих устойчивых к ННИОТ изолятов содержали замену K103N или замену валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также обладали чувствительностью к невирапину и делавирдину.

Вероятность перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы является низкой вследствие различных участков связывания с мишенью и различных механизмов действия.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема в разовой дозе от 100 до 1600 мг Сmах эфавиренза в плазме достигалась через 3-5 ч и составляла 1.6-9.1 мкмоль/л. Дозозависимое увеличение Сmах и AUC наблюдается при приеме препарата в дозах до 1600 мг; это увеличение меньше пропорционального, что указывает на снижение абсорбции при более высоких дозах. Время достижения Сmах не изменяется после многократного приема, а Css в плазме достигается через 6-7 дней. У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния средние показатели Сmах, Cmin и AUC имеют линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг.

Биодоступность однократной дозы эфавиренза 600 мг при приеме вместе с пищей с высоким содержанием жиров (около 1000 ккал, 50-60% калорий за счет жира) увеличивается в среднем на 28% по сравнению с приемом той же дозы препарата натощак.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - 99.5-99.75% (преимущественно с альбумином). Концентрация в спинномозговой жидкости - 0.26-1.19% (в среднем 0.69%) от таковой в плазме, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме.

Метаболизм

Метаболизируется главным образом системой цитохрома Р450 (в основном CYP3A4 и CYP2B6) до гидроксилированиых метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны. Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома Р450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма. Многократный прием в дозах 200-400 мг/сут в течение 10 дней вызывает его кумуляцию в меньшей, чем ожидается степени (на 22-42% меньше), и с более коротким конечным Т1/2 - 40-55 ч после многократных приемов (Т1/2 разовой дозы - 52-76 ч). Степень индукции CYP3A4 сходна при введении доз эфавиренза 400 мг и 600 мг.

Эфавиренз ингибирует изофермеиты CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций. Не ингибирует CYP2E1; CYP2D6 и CYP1A2 подавляет только в концентрациях, значительно превышающих применяющиеся в клинике. Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по полиморфизму гена G516T изофермента CYP2B6. Так же было показано, что эфавиренз индуцирует изоформу 1A1 уридиндифосфат-глюкоронилтрансферазы (УДФ-ГТ1А1), поэтому концентрация ралтегравира, который является субстратом УДФ-ГТ1А1, в плазме крови снижается при одновременном применении с эфавирензом.

Выведение

Около 14-34% эфавиренза выводится с мочой, менее 1% дозы выводится через почки в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайльд-Пью) не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза. В настоящее время нет достаточных данных, чтобы сделать вывод о том, влияет ли печеночная недостаточность средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако, учитывая, что менее 1% эфавиренза экскретируется с мочой в неизмененном виде, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на его выведение.

Не обнаружено существенных различий в фармакокинетике эфавиренза у мужчин и женщин, а также у пациентов различной расовой принадлежности.

Каких-либо фармакокинетических различий у пациентов в возрасте старше 65 лет не выявлено, хотя клинические исследования эфавиренза не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг действие эфавиренза не изучалось. Фармакокинетические показатели эфавиренза у детей и взрослых были схожими.

Показания

— в составе комбинированной терапии для лечения взрослых, подростков и детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Противопоказания

— печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью;

— одновременный прием терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, пимозида, бепридила, алкалоидов спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), т.к. конкурентное взаимодействие эфавиренза с изоферментом CYP3A4 может привести к подавлению метаболизма этих лекарственных препаратов и создать возможность серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в т.ч. аритмии, длительного седативного эффекта или угнетения дыхания;

— одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), поскольку при этом возможно снижение концентрации эфавиренза в плазме крови и снижение его клинического эффекта;

— одновременный прием с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеазы, другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы;

— масса тела менее 32.5 кг (для дозы 200 мг), масса тела менее 40 кг (для дозы 600 мг);

— дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);

— гиперчувствительность к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью:

— пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска по развитию серьезных нежелательных реакций со стороны психики;

— пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);

— пациенты, имеющие судороги (в т.ч. в анамнезе);

— пациенты, получающие сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота, вигабатрин (необходимо осуществлять периодический контроль концентрации в крови);

— одновременное применение с дарунавиром, артеметером/люмефантрином.

Дозировка

Препарат принимают внутрь, предпочтительно перед сном на пустой желудок. Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы первые 2-4 недели лечения, а также у пациентов, у которых эти эффекты сохраняются, рекомендуется принимать препарат перед сном.

Взрослым и детям весом более 40 кг

Рекомендуемая доза - по 600 мг 1 раз в составе комбинированной терапии с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Детям с массой тела более 32.5 кг препарат назначают в комбинации с ингибиторами протеазы и/или НИОТ; для детей с массой тела от 32.5 кг дозы подбирают в зависимости от массы тела (см. Таблицу 1).

Эвафиренз можно назначать только тем детям, которые могут глотать таблетки.

Таблица 1. Дозы для детей при назначении Эфавиренза 1 раз/сут

Вес (кг) Доза Эфавиренза (мг)
32.5 до <40 400
От 40 и более 600

Коррекция дозы

При применении одновременно с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг и более, дозу эфавиренза следует увеличить до 800 мг/сут. При назначении одновременно с эфавирензом коррекции дозы рифампицина не требуется (см. раздел "Взаимодействие").

При одновременном применении эфавиренза с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 ч, а дозу эфавиренза необходимо снизить на 50%, т.е. до 300 мг 1 раз/сут. При прекращении терапии вориконазолом необходимо восстановить дозу эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде почками выделяется менее 1% дозы эфавиренза, нарушение функции почек не должно оказывать существенного влияния на выведение эфавиренза (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени коррекции дозы эфавиренза не требуется. При этом пациенты должны находиться под наблюдением для своевременного выявления дозозависимых нежелательных реакций, особенно со стороны нервной системы (см. раздел "Особые указания").

У пациентов с нарушениями функции печени средней степени применение препарата не рекомендуется, т.к. на данный момент времени недостаточно данных, чтобы установить, нужна ли в таких случаях коррекция дозы.

Побочные действия

Побочные эффекты классифицируются по частоте развития: очень часто (>10%), часто (>1% и <10%), нечасто (>0.1% и <1%), редко (>0.01% и <0.1%), очень редко (< 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто - расстройство внимания, головокружение, головная боль, сонливость, нарушение мозжечковой координации и равновесия; нечасто - возбуждение, амнезия, атаксия, нарушение координации движений, тремор, судороги, патологическое мышление. Обычно симптомы исчезают через 2-4 недели от начала приема препарата.

Со стороны психики: часто - патологические сновидения, тревога, беспокойство, депрессия, бессонница, лабильность; нечасто - склонность к аффекту, агрессивность, спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, параноидальное поведение, психоз, суицидальные попытки, суицидальные намерения; редко - завершенные самоубийства, бредовые состояния, мания, паранойя, невроз.

Со стороны иммунной системы: нечасто - реакции гиперчувствительности.

Со стороны органа зрения: нечасто - нечеткость зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; нечасто - панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - острый гепатит; редко -печеночная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто - кожный зуд; нечасто - многоформная экссудативная эритема, синдром Стивенса-Джонсона; редко - фотоаллергический дерматит.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности печеночных трансаминаз; повышение активности ACT, АЛТ, ГГТ, амилазы. В некоторых случаях наблюдалось повышение содержания общего холестерина и ЛПВП на 10-20%.

Общие нарушения: часто - повышенная утомляемость, сосудистые нарушения, остеонекроз; нечасто - астения, "приливы" крови к коже лица.

Описание отдельных нежелательных явлений

Кожная сыпь, как правило, легкой и умеренной степени обычно проходит при продолжении лечения. Менее чем у 1% больных, получающих препарат, наблюдается тяжелая сыпь, в т.ч. буллезная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить. Сыпь наблюдалась у 26 детей из 57 (46%), получавших эфавиренз в течение 48 недель, у 3 пациентов наблюдалась тяжелая форма сыпи. Многоформная экссудативная эритема или синдром Стивенса-Джонсона встречались у 0.1% пациентов (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны психики. Серьезные психиатрические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз: тяжелая депрессия, суицидальные мысли и попытки, агрессивное поведение, параноидальное поведение, мания. Пациенты, у которых наблюдались психические расстройства в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных реакций. Имелись постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, о смерти в результате самоубийства, о бреде и психозоподобном поведении (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Симптомы со стороны нервной системы. Симптомы, включая головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и патологические сновидения наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз в дозе 600 мг ежедневно. Данные симптомы обычно начинались в течение первых 2 дней терапии и обычно исчезали после первых 2-4 недель. Пациенты должны быть проинформированы о том, что если возникают данные симптомы, то вероятно они улучшатся при продолжении терапии. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимают одновременно с едой; применение препарата на ночь, возможно, улучшит переносимость данных симптомов и может быть рекомендовано в течение первых недель применения препарата.

Печеночная недостаточность. Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии печеночной недостаточности (у пациентов, у которых ранее не отмечалось нарушения функции печени или других факторов риска), которая характеризовалась молниеносным течением, в некоторых случаях приводящая к трансплантации или летальному исходу (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Остеонекроз. Наблюдались случаи остеонекроза, преимущественно у пациентов с известными факторами риска, с длительной ВИЧ-инфекцией, а также у пациентов, которые длительно принимали комбинированную АРВТ. Однако частота этого осложнения не установлена.

Липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшинного и внутреннего жира, гипертрофию груди и аккумуляцию жира в задней части шеи ("горб буйвола"). Комбинированная антиретровирусная терапия может вызвать метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Синдром восстановления иммунитета наблюдался у пациентов, принимающих комбинацию антиретровирусных препаратов, включая эфавиренз. В начале лечения усиление иммунного ответа вследствие терапии может приводить к воспалительной реакции на негативные или остаточные оппортунистические инфекции, нуждающиеся в дальнейшей оценке и лечении. Сообщалось о возможном развитии аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса), однако время их возникновения может быть более разнообразным и эти события могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения (подробное описание см. раздел "Особые указания").

Дети и подростки: тип и частота нежелательных явлений у детей в целом аналогична таковой у взрослых, за исключением сыпи, которая у детей встречается чаще, чем у взрослых и более выражена. Назначение соответствующих антигистаминных препаратов детям до начала терапии эфавирензом с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.



Кодировка для поиска: ЭФАВИРЕНЗ, таблетки

Добавлено / отредактировано: 17.10.2017 /

Оценка информации: 0.0 из 5 / количество голосов: 0


Для комментирования необходима авторизация:
ChemiDay не навязывает вам свое мнение. Все что вы делаете - делаете на свой страх и риск.
О сайте | Отзывы и предложения | Обратная связь | Страница в ВК
ChemiDay.com © 2017